Оригинал статьи

Медицинский информационный портал SIBMEDA («Сибмеда»)

от 23.03.2017 г.

Бактерии и антибиотики: что нового в «войне миров»?




Дмитрий Пышный: о «супербактерии» и современных стратегиях в разработке антибактериальных препаратов

Тема поиска новых антибиотиков для человечества становится актуальнее с каждым годом. Недавно ВОЗ составила даже список возбудителей заболеваний «с критически высоким уровнем приоритетности». О работе, которая ведётся в этом направлении, «Сибмеде» рассказал Дмитрий Пышный, член-кор. РАН, доктор хим. наук, зав. лабораторией биомедицинской химии, зам. директора ИХБиФМ СО РАН. Шотладнский микробиолог Александр Флеминг открыл пенициллин, вернее, обнаружил свойства плесени подавлять развитие патогенных бактерий, в 1928 году. Открытие произошло случайно – Флеминг не вымыл вовремя чашку, в которой проводил опыты. К исследованиям антибактериальных свойств плесеней подключились коллеги. Во время Второй Мировой войны в СССР и США уже массово производили пенициллин. В 1945 году Флеминг получил Нобелевскую премию.

Бактериальные заболевания побеждены! – ликование продолжалось несколько десятилетий. Но бактерии хотели жить и мутировали. Они научились вырабатывать ген устойчивости к антибиотикам и передавать его «собратьям». Между бактериями и фармацевтической промышленностью развернулась война. Появилась бактерия, названная «супербактерией», – она устойчива ко всем существующим антибиотикам. О стратегии, которая может привести к победе в этой войне, порталу «Сибмеда» рассказал Дмитрий Пышный, член-корреспондент РАН, доктор химических наук, зав. лабораторией биомедицинской химии, заместитель директора ИХБиФМ СО РАН.

– Дмитрий Владимирович, опасность появления бактерий, с которыми не справляются антибиотики, в самом деле, велика? – Да, штаммы бактерий, устойчивые к различным антибиотикам, появляются все чаще. У бактериальных сообществ это норма: обмениваться фрагментами генетической информации. Ситуация обостряется тем, что разработчики часто остаются с пустыми руками, еще не завершив работы. Антибиотики еще на этапе клинических испытаний оказываются бессильными перед инфекцией, для победы над которой они предназначались. Непонятно, с чем на инфекционном фронте мы столкнемся в ближайшем будущем. Необходим поиск новых методик лечения и новых препаратов. – Чтобы через некоторое время бактерии и к ним приспособились?

– Чем объясняется устойчивость микроорганизма к антибиотикам? В микробе появляется ген, который отвечает за выработку фермента для «переваривания», утилизации лекарства. В 2013 году в нашем институте организовали лабораторию биомедицинской химии, задача которой – создание ген-направленных антибактериальных препаратов на основе синтетических фрагментов нуклеиновых кислот – олигонуклеотидов. Руководил лабораторией Сидней Альтман, нобелевский лауреат профессора молекулярной и клеточной биологии и биологии развития Йельского университета (США).




– Ген-направленные? Значит, уже не антибиотики?

– Альтман называет их антибиотиками нового поколения. Любой организм несет в своей ДНК определенный набор генетической информации. Она закодирована в специфической для каждого вида последовательности нуклеотидов. Сегодня получить полную генетическую информацию о любом новом микроорганизме не составляет особого труда. Это можно сделать в течение недели. Далее мы определяем тот специфичный участок ДНК, который жизненно необходим для функционирования бактерии. И создаём олигонуклеотидную конструкцию, нацеленную на этот участок.

Олигонуклеотид, проникнув в бактериальную клетку способен специфично связаться с таким комплементарным участком и заблокировать его работу, например, разрушив его под действием специальных ферментов, таких как РНКаза H. Мы уже создали новый тип перспективных олигонуклеотидных конструкций, которые оказываются очень стабильны в биологических средах.

– То есть, победа за вами?

– Мало найти средство, которое убивает бактерии. Есть такая шутка: самый лучший антибактериальный препарат – серная кислота, поскольку уничтожает всё. И бактерии, конечно.

Нужно создать препарат, который будет ядом для патогенного микроорганизма, но не тронет наше собственное тело и миролюбивое бактериальное сообщество в нём.

Известна проблема антибиотикотерапии: после лечения приходится восстанавливать микрофлору. Мы хоть и люди, но в нас живёт очень много симбиотических бактерий. Без них мы не сможем существовать. Кожа заселена бактериями, кишечник, и так далее. Этот симбиоз нарушать нельзя.

Полностью не решены пока и технологические вопросы: как организовать проникновение соединения в клетку микроорганизма и как обеспечить его абсолютную стабильность в организме? В этом направлении сейчас работаем. Одна из наших лабораторий вместе с московскими коллегами уже испытывает на моделях ген-направленные противотуберкулезные препараты. В том числе «организует доставку» пептидо-нуклеиновых конструкций к своей мишени – определенному фрагменту РНК микроорганизма, возбудителя туберкулеза. Есть обнадеживающие результаты. Ещё не победа. Но уже ясно, что это перспективное направление, и оно приведёт к задуманному результату.

– Как скоро?

– Смотря, что иметь в виду. Если вы спрашиваете, когда можно будет купить препарат в аптеке, то, наверное, ждать придется лет 10. При условии, что клинические исследования кто-то профинансирует в размере нескольких десятков миллионов рублей.

– Кто может финансировать?

– Есть целевые федеральные программы по определённым направлениям исследований, которые финансируют и минздрав, и минобрнауки и даже минэконом развития. Для участия в этих программах надо убедить тех, кто распределяет средства, что у нас есть неимоверно перспективная тема – чтобы они сформировали соответствующий лот. А дальше надо еще выиграть конкурс. Процесс нелёгкий.

– Реально ли выйти с новым отечественным препаратом на фармрынок?

– Примеры есть. И по той нарастающей активности, которую я вижу у компаний биотехнологического профиля, вера в это у людей появляется. Есть фонды, которые финансируют чисто фундаментальные исследования, но просят обращать внимание на шаги к внедрению. Есть и несколько крупных отечественных фармкомпаний, у которых свое производство.

Сейчас мы, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, создали с группой компаний ООО «Фармэко» совместное предприятие, называемое «Фабрика биополимеров», которое предназначено для отработки технологий производства биофармпрепаратов и субстанций на основе антител, белков и нуклеиновых кислот, а также для выпуска пробных небольших партий лекарственных форм.

– За рубежом тоже разрабатывают новые антибактериальные препараты?

– Там пальма первенства отдана совершенствованию стандартных форм антибиотиков, низкомолекулярных соединений, имеющих молекулярные, а не генетические, биологические мишени. Наука и фармацевтическая промышленность в налаженном альянсе – это такой конвейер, который просто так не остановишь. Но думать на перспективу, работать над тем, что может в будущем оказаться более выгодным, необходимо. Жизнь изворачивается быстро. Природе легко поменять часть молекулы, одну аминокислоту в белке, и это уже может стать критичным для обычных антибиотиков. Но изменить достаточно большой кусок своего генетического кода организм не может.

– В самом деле, война миров.

– Так и есть. Мы все живём, потому, что воюем. Мы такие только потому, что мы в каких-то сражениях победили. Но и наши противники такие потому, что победили в других сражениях.

Наша иммунная система постоянно совершенствовалась в эволюции для быстрого распознавания патогенных микрооганизмов и молниеносного ответа на заражение. Бактерии, как и, в целом, микроорганизмы, тоже «хотят» жить и постоянно ищут пути «уворачивания» от ударов иммунной системы высших существ и человека, в частности.

Именно поэтому это бесконечный процесс сосуществования, требующий от ученых разработки гибких методов быстрого реагирования на возникновение в природе новых биологических угроз, какими и являются патогенные микроорганизмы.

– Ваши препараты, орудие генетической атаки – единственный способ победить болезнетворные бактерии и не вызвать их мутации?

– В лаборатории молекулярной микробиологии нашего института под руководством Нины Викторовны Тикуновой, д. б. н., создают бактериофаги. Это вирусы, которые нацелены именно на бактерии. Из названия понятно – «поедатели бактерий», убийцы бактерий. Если собрать коллекцию бактериофагов, либо научиться создавать их направленно, то можно быстро подбирать такого «убийцу», который уничтожит только болезнетворную бактерию, при этом останется безвредным для всех остальных микроорганизмов и организма человека в целом.



– Эти «снайперы» уже проверены в бою?

– Есть позитивный опыт научных разработок лечения «диабетической стопы». У больных диабетом развиваются трофические язвы стопы, в которых поселяется сообщества бактерий, заживление таких язв проблематично.

Применение бактериофагов для заживления «диабетической стопы» – это хороший пример наукоёмкой персонализированной медицины.

Специалист берёт мазок из раны, в лаборатории изучают, какие микроорганизмы поселились в язве, и подбирают бактериофаги, которые уничтожают именно эти бактерии. Больной получает препарат, внешне напоминающий водичку, смазывает ей раны, бактериофаги делают свое дело, язвы заживают.

К сожалению, лечение бактериофагами не может быть нацело стандартизировано, широко распространено. Оно возможно только в тех клиниках, у которых есть лицензия на применение новых, перспективных форм терапии. Мы с нашими партнёрами активно работаем в этом направлении.

Автор статьи: Елена Климова