ru:about:media:2012:201217210 [Институт химической биологии и фундаментальной медицины]
ИХБФМ СО РАН » ru » Об институте » СМИ о нас » 2012 » ru:about:media:2012:201217210




Оригинал статьи

«СОРАН info»


от 17.10.2012 г.


«Кольцо для миссис Кобилка»

Нобелевскую премию в области химии 2012 года комментирует доктор биологических наук Дмитрий Олегович Жарков, заведующий группой взаимодействий биополимеров Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.

Дмитрий Олегович Жарков - Нобелевская премия по химии в 2012 году присуждена Роберту Лефковицу и Брайану Кобилке «за исследования рецепторов, связанных с G-белками». Очередная премия за исследования фундаментальных процессов, направленные на удовлетворение любопытства учёных за чужой счет, результаты которых могут найти применение лет через сто? Отнюдь. За этой малопонятной для простого человека формулировкой скрывается половина современной фармакологии.


Любая клетка человека реагирует на множество сигналов, приходящих к ней извне. Обычно эти реакции опосредуются мембранными рецепторами – белками, которые пронизывают внешнюю мембрану, отделяющую клетку от окружающей среды. У таких белков есть три части: одна расположена извне клетки, вторая собственно в мембране, и третья – внутри клетки. С внешней частью рецептора связывается какое-нибудь сигнальное вещество, такие вещества в целом ученые называют лигандами. Лиганды могут быть самые разные: все слышали про адреналин, инсулин или героин – это всё лиганды разных рецепторов, первые два – природные, третий – искусственный. Связывание лиганда приводит к тому, что изменяется структура всего белка, в том числе и его внутриклеточной части, на это изменение реагируют другие белки внутри клетки, и запускается какой-то биохимической процесс, приводящий к требуемому ответу на внешний сигнал.


Очень большое число мембранных рецепторов относится к классу рецепторов, связанных с G-белками. G-белки – это небольшие комплексы из трех других белков (α-, β- и γ-субъединицы); название их связано с тем, что для работы им необходимо вещество гуанозинтрифосфат. G-белки располагаются с внутренней стороны клеточной мембраны и связаны с внутриклеточной стороной рецепторов. Когда на наружной стороне связывается лиганд, изменение структуры рецептора приводит к тому, что G-белок его покидает и запускает внутриклеточную сигнализацию. Рецепторы, относящиеся к этому классу, распознают такие важные сигнальные молекулы центральной и периферической нервной системы как ацетилхолин, отвечающий за мышечное сокращение, адреналин, определяющий ответ на стресс, серотонин, регулирующий наши эмоции, дофамин, недостаток которого ведет к болезни Паркинсона, эндогенные опиаты, тормозящие болевые сигналы в организме… В развитии аллергических реакций и воспаления участвуют рецепторы гистамина, простагландинов и цитокинов, женские циклы регулируются рецепторами фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов – и это далеко не полный список тех функций, которые в нашем организме выполняют рецепторы, связанные с G-белками, которых всего у человека около 800. Даже свет и запах мы ощущаем благодаря им. Из-за этого разнообразия функций, а также из-за того, что части, связывающие лиганд, лежат снаружи клетки, а не «спрятаны» за мембраной, эти белки представляют собой прекрасные мишени для самых разных лекарств. Подсчитано, что почти половина современных лекарственных средств – это вещества, влияющие на рецепторы, связанные с G-белками. Виды мембраносвязанных рецепторов

Всё это было известно достаточно давно: Нобелевские премии за исследование разных клеточных сигнальных процессов присуждали неоднократно. Что же нового сделали Лефковиц и Кобилка? В 1986 году в журнале Nature вышла их первая статья о клонировании и определении последовательности гена β2-адренорецептора человека – одного из девяти известных ныне рецепторов, связывающих адреналин. Этот рецептор отвечает за расслабление гладкой мускулатуры в организме человека, а лекарства, влияющие на него, используются при лечении таких разных болезней, как астма, хроническая обструктивная болезнь легких, гипертония, стенокардия, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, и многих других. Сейчас, в эру массового секвенирования, когда ежедневно открывают несколько тысяч новых генов из самых разных организмов, уже трудно представить, что четверть века назад каждый ген давался с огромным трудом, а до начала проекта «Геном человека» оставалось еще четыре года. Поэтому работа Лефковица и Кобилки стала прорывом в понимании механизма работы рецепторов, связанных с G-белками. После нее и нескольких других публикаций из лаборатории Лефковица и других стало понятно, что, несмотря на все разнообразие лигандов и функций, все эти рецепторы устроены в целом одинаково – имеют семь спиралей, пронизывающих мембрану, а специфичность к лигандам определяется длинными петлями в структуре белка между этими спиралями на внешней стороне клетки. В лаборатории Лефковица научились выделять рецепторы в чистом виде (а это очень капризные белки, с которыми трудно работать – требуются тщательно подобранные системы детегрентов), что позволило досконально изучить их биохимические свойства. В свою очередь Кобилка, покинув группу Лефковица и основав собственную лабораторию, поставил перед собой задачу установить пространственную структуру рецепторов. Проблема представлялась практически нерешаемой из-за того, что молекулы этих белков гибкие и нестабильные, поэтому очень трудно получить их кристаллы, чтобы применить метод рентгеновской Ученые, получившие Нобелевскую премию по химиикристаллографии, которым обычно определяют структуры белков. Потребовалось почти 20 лет работы, прежде чем при помощи множества технических ухищрений в 2007 году Кобилке удалось установить структуру того же β2-адренорецептора. После этого структуры посыпались, как из рога изобилия: β2-адренорецепторы с разными лигандами – лекарственными средствами, β2-адренорецептор с лигандом и G-белком, мускариновый ацетилхолиновый рецептор, рецепторы эндогенных опиатов…


Ученые получившие Нобелевскую премию по химии Нобелевская премия в этом году досталась вполне заслуженно, и непосредственную пользу от открытий лауреатов увидят многие из нас в ближайшие годы, когда появятся новые лекарства, созданные на основе этих достижений. Говорят, что Брайан Кобилка как-то пообещал супруге вырастить такой большой белковый кристалл адренорецептора, чтобы его можно было вставить в кольцо. И хотя адренорецептор – белок сложный, и кристаллы всё же получаются не очень большие, надеемся, что новое кольцо жене Кобилки теперь всё же достанется.


Фото: 1 - из архива Д.О.Жаркова, 2 - biokhimija.ru, 3 - rb.ru.





© Copyright 2019. ИХБФМ СО РАН

Яндекс.Метрика