оригинал статьи

Газета ПОИСК

от 25.08.2017 г.

ДВОЙНОЙ ЗАХВАТ. АНТИТЕЛА НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ ИДУТ В АТАКУ НА РАКОВЫЕ КЛЕТКИ.




Лечение многих болезней имеет побочные эффекты. Как свести их к минимуму? Эту задачу решает сотрудник Института химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ) СО РАН кандидат биологических наук Сергей Седых. Он разрабатывает универсальный способ создания препаратов антител нового поколения, получив на свои исследования грант Президента РФ для молодых ученых. Наш корреспондент попытался выяснить, что такое антитела нового поколения и чем они лучше “старых”.

- Сергей Евгеньевич, напомните, что такое антитела и какую роль они играют в организме?

- Антитела, или иммуноглобулины - это белки плазмы крови, которые образуются у позвоночных животных в ответ на чужеродные соединения - антигены. Антигены могут иметь вирусную, бактериальную, опухолевую и другую природу. Антитела связывают частицы (вирусы, бактерии), содержащие соответствующие антигены, и выводят их из организма. Согласно классическим представлениям, природные антитела могут связывать единственный, специфичный антиген и, таким образом, являются моноспецифичными молекулами. Считается, что для антител крови моноспецифичность - очень важная характеристика, определяющая их исключительную избирательную способность выводить чужеродные антигены.

Биспецифичными называют иммуноглобулины, которые могут связывать два разных антигена. Особый интерес к таким молекулам вызван возможностью их терапевтического применения. В 2015 году ведущий мировой журнал в области биотехнологий и фармацевтики Nature Reviews Drug Discovery назвал биспецифичные иммуноглобулины антителами нового поколения.

- Зачем нужно создавать антитела нового поколения?

- Моноспецифичные антитела используют для лечения онкозаболеваний уже более 15 лет. Такие антитела, например, связывают рецептор на поверхности опухолевой клетки и запускают естественные механизмы ее гибели. Но далеко не все раковые клетки можно заставить самоуничтожаться таким образом. Биспецифичные антитела содержат два антигенсвязывающих центра, один из которых взаимодействует с антигеном опухолевой клетки, а второй - с рецептором Т-лимфоцита (разновидность белых кровяных клеток). В результате естественный специ-фический ответ организма на опухоль усиливается, так как при сближении Т-лимфоцита и опухолевой клетки происходит активация лимфоцита, который уничтожает перерожденную клетку.

Большинство препаратов для лечения онкологических заболеваний направлены против активно делящихся клеток опухоли, но вместе с этим затрагивают и нормальные клетки кишечника, костного мозга, фолликулов волос, которые есть в организме. С этим связаны многочисленные нежелательные побочные эффекты противораковой терапии. Использование биспецифичных иммуноглобулинов в значительной степени снижает появление таких побочных эффектов. Биспецифичное антитело направляет Т-лимфоцит только к клеткам опухолей, против которых сконструирован его антигенсвязывающий центр. Все остальные активно делящиеся клетки при этом не страдают.

- Такими биспецифичными антителами можно вылечить любую опухоль?

- К сожалению, нет. Как и все остальные противоопухолевые препараты, антитела нового поколения не являются универсальными лекарствами. Как уже было сказано выше, молекулы биспецифичных иммуноглобулинов содержат два разных антигенсвязывающих центра: один из них, как правило, направлен на специальный рецептор Т-лимфоцита, а второй - на рецептор поверхности опухолевых клеток. У каждого типа опухоли, а их более двухсот, рецепторы на поверхности разные. Поэтому препарат, направленный против опухоли одного типа, не окажет никакого влияния на клетки другой опухоли с иными рецепторами на поверхности. Кроме того, сейчас разработано лечение только опухолей крови (лейкемия). Появится ли возможность новой терапии для других видов рака, пока нельзя сказать с уверенностью.

- Как вы пришли к изучению биспецифичных иммуноглобулинов?

- В лаборатории ферментов репарации ИХБФМ СО РАН под руководством профессоров Георгия Александровича Невинского и Валентины Николаевны Буневой уже более 25 лет изучаются антитела молока человека. Оказалось, что фракции антител такого молока обладают сродством к ДНК и РНК, белкам и пептидам, а также проявляют свойства ферментов, гидролизуют многочисленные субстраты различной природы.

Такие каталитически активные иммуноглобулины человеческого молока были темой моей дипломной работы и кандидатской диссертации. В ходе исследований выяснилось, что причиной чрезвычайного разнообразия сродства антител молока к различным субстратам является их биспецифичность. Среди антител крови биспецифичных молекул на порядок меньше, чем в молоке. Это может быть вызвано тем, что антитела в крови и в молоке человека выполняют разные функции. Первые - выводят чужеродный антиген из кровотока (например, через почки), а вторые - не должны допустить, чтобы чужеродные молекулы попали из кишечника ребенка в кровь. Сегодня мы близки к тому, чтобы точно сказать, какие компоненты человеческого молока и каким образом приводят к образованию биспецифичных иммуноглобулинов из моноспецифичных.

Мы хотели бы разработать универсальный способ получения биспецифичных иммуноглобулинов из смеси двух моноспецифичных. Сегодня такого метода нет, и исследователям приходится каждый раз заново разрабатывать подход к получению новых комбинаций двух разных антигенсвязывающих центров в составе одной молекулы. Основная задача - идентификация фактора молока, стимулирующего такой обмен, и подбор условий реакции.

- Занимается ли в мире кто-то еще такими исследованиями? В чем особенность вашей работы?

- Два препарата биспецифичных иммуноглобулинов (блинатумомаб и катумаксомаб) уже разрешены к применению в США и Европе. Более 60 препаратов проходят доклинические и клинические исследования, две трети из них направлены на лечение онкологических заболеваний. По некоторым оценкам, рынок биспецифичных терапевтических иммуноглобулинов к 2024 году вырастет до 5,8 миллиарда в год. Преимущество нашего проекта заключается в том, что мы планируем разработать универсальный способ получения биспецифичных иммуноглобулинов. Скорее всего, наиболее востребованным этот метод будет в научных и фармацевтических лабораториях, там, где требуется получить несколько разных вариантов биспецифичных иммуноглобулинов и далее проверять их биологический эффект. Однако до внедрения, конечно, еще очень далекий путь.

В этом и следующем годах мы планируем опубликовать результаты наших исследований о природе фактора молока, стимулирующего образование биспецифичных антител, а также разработать универсальный метод получения биспецифичных молекул из смесей моноспецифичных. Мы хотели бы, чтобы он был востребован в России и использовался отечественными компаниями для разработки новых лекарственных препаратов.

Беседовала Фирюза ЯНЧИЛИНА

Фото предоставлено С.Седых